别让孕妇陷入“甜蜜”的忧伤—妊娠期糖尿病诊断标准


11月14日是第27个世界糖尿病日,今年的主题为“女性与糖尿病——我们拥有健康未来的权利”(WOMEN AND DIABETES – OUR RIGHT TO A HEALTHY FUTURE)。世界糖尿病日由世界卫生组织和国际糖尿病联盟于1991年共同发起,其宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟。


糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或外周组织对胰岛素不敏感引起的代谢性疾病。近年来,随着我国经济水平不断提高,国民生活方式改变,糖尿病的发病率也呈现逐年上升的趋势。研究显示,2010年中国**糖尿病发病率为11.6%,其中接近70%是未诊断的糖尿病。糖尿病给我国经济带来极大的负担。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)属于特殊类型的糖尿病,是妊娠期最常见的并发症之一。GDM患者将来发生2型糖尿病的风险显著升高,GDM患者的子代将来发生糖尿病等代谢性疾病的风险同样显著增加。在孕期及产后对GDM患者进行及时的诊断和干预,可以降低糖尿病发生率,将会对未来2型糖尿病的潜在人群产生重要影响,降低糖尿病的发生率。


GDM是妊娠诱发的高血糖,但其诊断界值如何确定,一直存在争议。基于高血糖与不良妊娠结局研究(hyperglycemia and pregnancy outcomes, HAPO),2010年国际糖尿病与妊娠研究组(International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups,IADPSG)提出GDM新的诊断标准。包括我国在内的多个国家和组织已经采用了IADPSG提出的新的GDM诊断标准,但仍有部分组织坚持旧的GDM诊断标准。本期介绍的美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)2017年指南,仍推荐采用以往的“两步法”诊断GDM。通过回顾GDM诊断标准的历史演变,可以认为,我国应坚持使用目前的诊断标准。这一标准可减少妊娠期高血糖的漏诊和漏治,对减少母儿并发症有一定意义。较以往诊断标准新增的GDM孕妇多为轻型GDM,对其进行健康教育和生活方式指导,可以控制妊娠期高血糖,并将减少其未来的糖尿病发病。


一、GDM诊断标准的历史演变


1964年,O'Sullivan等发表研究,提出了首个GDM的诊断标准。当时使用100g葡萄糖3h口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)。该研究测定了孕妇空腹和服糖后1、2和3h的静脉全血葡萄糖值,选定5.0、9.2、8.0和6.9mmol/L作为各时间点的界值。该界值选定的依据是,对1000余名孕妇随访最长达7年,结果发现,按照该标准诊断的GDM患者产后发生2型糖尿病的比例为29%,非GDM孕妇为17%。显然,这一标准是依据产后发生2型糖尿病的风险预测而制定的。1979年,美国国家糖尿病数据组(National Diabetes Data Group,NDDG)在更新糖尿病的类型时纳入了GDM,GDM首次被作为一种临床疾病对待。同时因为血糖的检测方法发生改变,NDDG调整了O'Sullivan的诊断界值,换算成血浆葡萄糖值为5.8、10.6、9.2、8.1mmol/L,作为NDDG推荐的诊断标准。从1964年确立首个GDM诊断标准,直到2008年以前的40余年间,绝大多数GDM诊断标准是在O'Sullivan的GDM诊断标准的基础上进行的演变。O'Sullivan的诊断标准在使用过程中一直存在较大的争议。这是因为,该标准的诊断界值是根据血糖均值+2个标准差确定的,用于判定妊娠期高血糖对孕妇产后发生糖尿病风险的影响,而没有考虑妊娠期高血糖对母亲和胎儿不良妊娠结局的影响。O'Sullivan标准的计算方法是基于口服100g葡萄糖负荷,然而我国在应用NDDG标准时已将葡萄糖负荷减到75g,但未相应地修改诊断标准,这显然也是不合适的。


二、HAPO研究及GDM新诊断标准


为解决GDM诊断标准长期以来存在的争议,美国国立卫生研究院(National Institute of Health,NIH)在2000年启动支持一项全世界范围的多中心前瞻性研究,即HAPO研究。该研究纳入了包括亚洲在内的9个国家、15个医学中心的25000多例孕妇。该研究在妊娠24~32周进行75gOGTT检查,将空腹和服糖后1和2h的血糖值分别分为7个等级。研究的主要结局包括出生体重>90百分位、剖宫产、新生儿低血糖、脐血C肽>90百分位,次要结局包括早产、肩难产或产伤、新生儿收住重症监护病房、高胆红素血症和子痫前期。结果发现,妊娠期间即使孕妇血糖未达到以往认定的高血糖标准,母儿不良结局的发生风险也随着血糖水平的升高而增加,且多数合并症的发生与血糖水平呈线性关系,无明显拐点。


基于这一研究结果,IADPSG在2010年提出“一步法”筛查GDM,并降低GDM的诊断界值,诊断界值为发生不良妊娠结局1.75倍风险时的血糖均值,即空腹及服糖后1和2h分别为5.1、10.0和8.5mmol/L,任意一点超过界值即诊断GDM。既往对GDM的定义是“妊娠期首次发生或发现的糖耐量异常”,这虽然为GDM统一筛查策略提供了便利,但忽视了妊娠前已存在的糖耐量异常。这部分漏诊的妊娠前糖尿病患者与GDM患者在诸多方面存在明显差异,如胎儿畸形风险增加、孕期需要控制糖尿病并发症风险,以及产后需要继续治疗等。因此IADPSG对这一问题首次进行了正式讨论并达成共识,建议首次产前检查时进行显性糖尿病筛查。如空腹血糖≥7.0mmol/L,或糖化血红蛋白≥6.5%,或随机血糖≥11.1mmol/L且有症状,则诊断为糖尿病合并妊娠。


IADPSG的GDM诊断标准及筛查策略的颁布,对于GDM诊治的发展具有里程碑式的重要意义。此标准一经颁布,多个国家及学会的诊断标准也随之进行修改。2011年,美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)经过对糖尿病的分型及诊治指南进行充分讨论分析后,建议采纳IADPSG的标准为GDM新的诊断标准。世界卫生组织在2013年也重新定义了GDM,并推荐采用IADPSG诊断标准。国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)2015年的指南也采用了同样的GDM诊断标准。而2017年ACOG发布的“妊娠期糖尿病临床实践指南”,仍旧推荐“两步法”筛查GDM,即先做50g葡萄糖筛查试验,1h血糖超过标准后再进行100gOGTT;100gOGTT共测量4个时间点的血糖,超过2项异常,则诊断GDM。此外,ACOG指南中存在多个50g葡萄糖筛查试验及100gOGTT的诊断界值,建议产科医生和医疗机构根据当地社区的GDM发病率来选择诊断界值。这会使得不同医疗机构的诊断标准不同,无法获得统一标准下的GDM患病率,给科学研究的数据统计造成困难。


三、我国应继续采用基于IADPSG的诊断标准


我国针对2010年IADPSG标准的出台也迅速做出反应。北京大学第一医院对院内14593例孕妇的回顾性研究分析结果提示,与NDDG标准相比,按照IADPSG标准,妊娠期高血糖的发病率将明显增加。按IADPSG标准诊断出的高血糖孕妇,如果未进行管理,其围产期并发症,如巨大儿、大于胎龄儿、剖宫产、早产、新生儿低血糖等的发生率也将明显增加。经过针对我国人群的适宜性研究,2011年我国GDM卫生行业标准出台。针对我国各个地区差异较大,卫生经济条件不均衡的情况,标准建议采用“一步法”或“两步法”进行诊断。其中,“一步法”适用于有条件的医疗机构,在妊娠24~28周进行75gOGTT检查,按照IADPSG标准诊断。“两步法”适用于医疗资源缺乏地区,建议妊娠24~28周首先检查空腹血糖,如空腹血糖≥5.1mmol/L,直接诊断GDM;如空腹血糖4.4~<5.1mmol/L,则尽快行OGTT。同时,北京大学第一医院经过对早孕期空腹血糖的研究发现,早孕期空腹血糖随着孕周增加呈现下降趋势,因此早孕期空腹血糖≥5.1mmol/L并不应直接诊断GDM,而应在孕24~28周再次进行OGTT检查,以明确诊断。2014年,中华医学会妇产科学分会产科学组与中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组对原指南(草案)进行修改后的“妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)”即采用IADPSG标准作为我国的GDM诊断新标准。


虽然IADPSG标准会使GDM患病率升高,使得一部分轻度高血糖孕妇被诊断为GDM,但对这部分轻度高血糖的孕妇进行临床干预,对本人及其子代都有益处。研究表明,妊娠期轻度高血糖的严格管理可显著改善母儿结局,使巨大儿、大于胎龄儿、肩难产、剖宫产、子痫前期的发生率明显降低。改变了GDM诊断标准的HAPO研究也进行了8~12年的母儿随访,结果发现,按照IADPSG标准确诊为GDM,未进行干预的GDM与随访时母亲的糖代谢与脂代谢异常有关,与随访时后代肥胖也具有相关性。这一结果说明,母儿远期并发症的发生率同样随着孕期血糖的升高而升高。


四、重视GDM的治疗


对于GDM孕妇的治疗,不同血糖程度的人群需要进行分层管理。ACOG指南推荐的2个A级证据包括:(1)诊断GDM的孕妇应当接受营养和运动指导,如果仍不能使血糖水平达标,为了母婴健康,应当使用药物治疗。(2)开始GDM的药物治疗时,一线用药为胰岛素。对于绝大多数轻度血糖升高的孕妇而言,单纯饮食及运动的调整即可将血糖控制在正常范围,而这部分人群属于轻度GDM人群。北京大学第一医院于2000年在国内首次开展“GDM一日门诊”的群体教育,对GDM患者进行饮食及运动的干预及指导后,多数孕妇人通过自我血糖监测及医院的饮食营养评估,可以把血糖控制在一个较合理的范围;少数无法达到目标血糖的孕妇则开始进行药物治疗。胰岛素是治疗GDM的一线用药,目前口服降糖药物(如二甲双胍和格列本脲)应用得越来越多,可以作为GDM治疗的辅助用药。但是这些药物目前还没有被美国和我国的食品和药品管理部门批准为GDM适应证,因此在使用药物之前,应该对孕妇进行充分的知情告知,使之了解药物可能存在的潜在风险。GDM的总体治疗目标是控制血糖水平正常,预防酮体发生,维持体重合理增长,保证胎儿生长发育正常。“GDM一日门诊”的群体教育模式不仅给GDM孕妇提供了孕期的指导,实际上也建立了一种健康的生活方式。如FIGO指南中所强调的“keep healthy lifestyle forever”,这种健康的生活方式应当持续终生。生活方式的改变不仅在孕期可以降低母儿不良结局的发生率,在产后继续保持这种生活方式,影响到的将不仅仅是GDM患者本人,而是带动了整个家庭的改变。这不仅可以降低GDM患者未来2型糖尿病的患病概率,减轻将来的疾病负担,同时也会减少后代的远期的并发症。


因此,GDM的诊断标准虽几经变更,我国仍应坚持目前推荐的诊断标准。而且中国结合医疗资源进行GDM诊断的模式,也在2015年的FIGO指南中得到认可。对这部分多诊断出的GDM孕妇进行孕期干预,不仅可以减少孕期母儿并发症,同时也可以建立一种健康的生活方式,在产后持续影响这部分人群,将会对改善母亲及后代远期的转归做出贡献。